北京卫人医院-生殖健康与不孕不育症专业

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北京卫人医院院士、大咖齐聚北京,为生殖医学未来发展指引方向

来源:admin    发布时间:2019-01-31 17:19

  中国大陆辅助生殖技术成功应用30周年健康生殖学术研讨会近日在京召开。研讨会上,院士齐聚、大咖云集,针对基础研究、交叉学科、生殖健康和一些临床热点问题进行了激烈且卓有成效的交流,带来了思想火花的碰撞,为生殖医学未来的发展指引了方向。

  

生殖医学研究会议

 

  植入前胚胎遗传诊断破解出生缺陷难题

  人类细胞图谱计划以绘制人体近40万亿个细胞蓝图为愿景,对人类机体内各类细胞进行测序,描述细胞类型、数量、定位、关系和分子组成。在单细胞水平对人类胚胎进行遗传信息解读,了解配子与胚胎间的细胞差异以及细胞与微环境之间的互作关系,在生殖发育领域尤为重要。

  近年来,研究人员利用少量胚胎细胞或单个细胞,通过解析配子与胚胎基因组、转录组、表观遗传组动态变化等,寻找到众多关键调控基因和表观遗传学标记物,从各个分子层面揭示了细胞命运决定与胚胎发育过程中的调控机制。相关研究成果发表于《Cell》《Nature》《Science》等权威杂志。

  2013年,科学家报道了人胚胎单细胞转录组的测序结果,揭示了从卵母细胞到囊胚期的早期发育过程中基因表达的动态图谱,鉴定得到了很多新母源表达基因及潜在的与植入前胚胎发育相关的重要基因。在表观遗传水平上,研究者利用少量细胞甲基化测序技术描绘了早期胚胎发育过程中的基因组脱氧核糖核酸(DNA)甲基化变化动态图谱,发现人胚胎基因组DNA甲基化在受精后经历了大规模地擦除,植入后又重新建立。科学家们进一步观察了染色质上的组蛋白修饰、可接近性及三维结构,并描绘了小鼠与人类早期胚胎发育过程中的变化。在基因组(DNA)层面上,研究者对单个人类精子和卵母细胞进行了基因组测序分析,深入探讨了人类生殖细胞在减数分裂过程中染色体倍性维持与非整倍体率增加的相关因素。

  对单细胞的深入研究,不仅能促进对胚胎发育机制的理解,还有助于解决临床面临的实际问题。遗传病(单基因疾病以及染色体异常)预防的主要途径为产前或植入前遗传诊断,而这也是基础研究推动临床发展的典型领域之一。目前已发现的人类单基因疾病有7000多种,其中大部分仍缺乏有效治疗方法。因此,胚胎植入前遗传学筛查(PGS)与植入前诊断(PGD)便尤为重要。

  PGD技术于1990年左右开始使用,但进展缓慢。随着单细胞基因组扩增与测序技术的研发,单基因疾病的PGD也得到了跨越式的发展。研究者开发的可同时检测突变位点、染色体异常以及连锁分析的高通量测序技术(MARSALA技术),能同时分析基因拷贝数变异(CNV)、致病基因突变位点及单核苷酸多态性(SNP)连锁位点。该诊断方法适用于大部分已明确致病基因的单基因疾病,在保证PGD高准确率的同时大大降低了测序成本。

  结合生物信息分析对胚胎的基因组进行父母源分型以排除携带致病突变胚胎的方法即为单倍体分型-PGD。以HLA-B基因为例,该基因在人群中变异度高,其中HLAB27亚型阳性与强直性脊柱炎显著相关。先前技术对胚胎进行HLAB27亚型的检测难度大,通过单倍体分型-PGD可以大大提高诊断的准确性。其另外一个应用是对携带小片段染色体平衡易位的胚胎进行诊断。传统诊断方法是在妊娠中期做羊水穿刺,现在通过单倍体分型-PGD筛选即可得到诊断明确的不携带易位染色体的健康胚胎。这大大减轻了孕妇及其家庭的身心负担。

  虽然PGD/PGS已取得了较大进展,但该技术的应用仍面临着许多挑战。其一是有些基因型和表型之间的对应关系并不明确。最近在上海启动的人类表型组计划得到了国家的高度重视,该计划旨在构建中国首例健康人群表型图谱及数据库。这是一个好的开端,研究人员需以此为契机,不断开展相关研究并深入探索。其二是由于女性高龄引起卵母细胞质量下降,以致辅助生殖成功率降低的问题,相关机制研究以及对应诊疗策略还需科研人员投入更多精力。

  

北京医学研究会议

 

  胚胎植入前遗传学诊断 及其成功的要素

  出生缺陷是世界各国公认的最为严重的公共卫生问题。我国属于出生缺陷高发国家,出生缺陷发生率高达5.6%。由于人口基数巨大,出生缺陷病例总数庞大,每年新增出生缺陷人口近100万人,已严重影响我国人口素质、经济建设和社会发展。在出生缺陷患儿中,遗传性出生缺陷约占1/3,至今仍无有效的治疗方法。我国目前实行出生缺陷的三级预防措施,分别为在孕前、孕期和出生后采取措施以防止出生缺陷儿的发生。但由于传统的一级预防措施基本只局限在体检和保健层面,对遗传性出生缺陷的一级防控能力十分有限,还不能对缺陷儿的发生进行有效干预,使得医源性终止妊娠不能避免,给孕妇、家庭都造成了沉重的经济和精神负担。

  胚胎植入前遗传学诊断(PGD) 从辅助生殖技术和单细胞遗传诊断技术融合发展而来,是对胚胎或卵子行卵裂球/滋养层细胞或极体活检,作染色体和/或基因学检测,将未携带染色体和基因异常的胚胎植入子宫使其出生健康婴儿的方法。因为只移植健康胚胎,阻断了遗传缺陷儿的发生,属于一级预防的范畴,不仅能避免产前诊断有创性操作引发的出血、感染、终止妊娠的并发症风险,更可避免孕妇因怀遗传病胎儿不得不进行妊娠终止,进而带来的严重的短期或长期身心健康问题。

  得益于遗传诊断技术的高速发展,近年来PGD技术也有了日新月异的进步,这意味着我们对遗传性出生缺陷的一级防控已有了强大的手段。我们希望通过系列遗传诊断新技术的临床转化应用,在临床上建立技术全面的孕前检出、胚胎植入前主动阻断的遗传性出生缺陷阻断模式,形成防控关口前移的闭环管理模式。

  成功的PGD一定是基于精准的遗传诊断,技术的发展使遗传变异的获取变得更为便捷和高效,而检出变异的遗传解读才是目前面临的最大挑战。成功的PGD最大挑战之一是精确把控检出的遗传变异是否可以作为PGD诊断的依据,相对而言目前对求助家庭的先证者的遗传病因进行检出和确认变得越来越重要。在实际的临床诊治过程中,对于一些会引起早期夭折的遗传病,要十分注重留取先证者的血样以及详细的表型信息,甚至通过病理解剖进一步明确临床诊断。

  我们在不久前成功地对一例第一次发生不良孕产史的夫妇进行了遗传病因的检出和明确,这很大程度上归功于我们及时留取了样本进行基因检测,同时孕妇也接受了对引产胎儿进行病理解剖的建议,使我们获得了更多的表型信息。我们以表型为纽带,最终在众多的变异中成功识别引起患者表型的致病基因,胎儿被诊断为短肋胸廓发育不良3型,而且经过家系遗传分析,显示胎儿该致病基因的两个变异分别来自父母,按照遗传变异的分类指南,该变异可以作为遗传依据进行临床决策。值得高兴的是,该家庭及时进入我们的PGD治疗流程,因为我们的努力,疾病对家庭的伤害被降到最低。反思这个病例,如果缺少上述环节中的任何一环,明确遗传病因的概率极低,PGD将无据可依。

  因此在临床工作中,要极其注重留取先证者样本,进行多科室协作获取患儿精确表型信息,为后续遗传检测提供宝贵材料及信息。

  显微外科治疗男性不育效果显著

  不孕不育的发生率约占育龄夫妇的12%~15%,男女因素各占一半。男性不育的病因可以分为:睾丸前因素、睾丸因素、睾丸后因素和特发性男性不育。为了诊断男性不育,需要了解病史、详细的体格检查和做相应的辅助检查。其中推荐辅助检查项目包括精液分析、生殖内分泌激素检查和生殖系统超声,这对每一位不育夫妇都有重要作用。可选检查包括精浆生化检查和男性生殖遗传学检查、支原体、衣原体等病原微生物、精子存活率、精子完整性检查以及睾丸活检等。这些检查能够帮助医生在不同方面更准确地判断不育的具体原因。

  男性不育的治疗包括多个方面,我们今天介绍的主要是药物治疗和手术治疗。药物治疗又分为基础性治疗和病因治疗,基础性治疗包括抗氧化治疗、改善细胞能量代谢的治疗以及改善全身和生殖系统(睾丸、附睾等)微循环的治疗;病因治疗包括针对微生物的抗感染治疗、针对激素水平低下的内分泌治疗、针对免疫性不育的免疫抑制剂治疗等。药物治疗的原则是要有足够的时间,一个生精周期大约3个月,过短的治疗不能起到应有的效果。通常推荐1~2个生精周期的治疗时间。

  特别需要强调的是,近年来男性不育的外科治疗发展很快,主要是得益于显微技术被引入到男性不育的治疗中。对于男性来讲,无论是输精管、附睾管,还是精索内的动静脉都是非常细小的,显微技术能够有效提高手术的成功率。目前针对男性不育的手术治疗包括显微镜下精索静脉曲张手术,显微镜下输精管输精管吻合术、显微镜下输精管附睾吻合术、经尿道射精管口切开术和精囊镜手术。非梗阻性无精子症患者可以采用睾丸活检或显微镜下睾丸切开取精术。如先天性输精管缺如的患者,可以通过睾丸穿刺,把精子从睾丸里抽吸出来,和卵子在体外相会受精,即试管婴儿技术。以前认为不能生孩子的无精症患者中,现在通过显微取精技术,约30%~50%可在睾丸内发现精子,然后通过试管婴儿技术达到生育目的。

  中国男科显微外科培训中心的建立让显微外科技术的培训得到了规范化,为中国培养了很多技术精湛的显微外科人才。应该说显微外科技术这几年的进步,使男性不育的治疗上了一个很大的台阶。

  应努力保护恶性肿瘤患者的生育力

  恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病。随着筛查手段的提高和卫生保健模式的完善,更多肿瘤患者能够早发现、早治疗。但传统的治疗模式,如手术、放疗、化疗等可能会影响患者的重要脏器功能,特别是对年轻患者生殖内分泌功能造成不可逆的损伤。随着科技进步,许多肿瘤患者预后得到明显改善,越来越多的年轻患者未来生育问题和卵巢功能的有效维持,成为近年来关注的焦点。

  目前针对肿瘤患者生殖功能保护有三方面研究:一是肿瘤治疗前的功能保护。这得益于冷冻技术的发展。对于男性而言,精液及睾丸/附睾组织冷冻为主要的策略。而对于女性而言,胚胎、卵母细胞或者卵巢组织冷冻为主要策略。其中生殖细胞冻存与复苏的分子基础尤为重要。

  二是肿瘤治疗过程中的功能保护。该阶段是肿瘤治疗中的关键,也是对生殖功能损害最严重的时期。在放疗过程中,通过对放射线细胞损伤的分子研究,寻找放射治疗的量效定律,同时注重对卵巢的屏蔽保护为主要策略。在化疗进程中,通过抑制卵巢功能,使之处于休眠状态,以抗衡化疗对卵巢的损伤,相关生殖内分泌分子基础研究将是重要的研究内容。同时,在化疗药物的选择中,如何在杀灭肿瘤细胞的同时,尽量减少正常生殖内分泌细胞的损伤,也是生殖保护的重要方向。

  三是肿瘤治疗后生殖内分泌细胞功能的恢复。首先要对肿瘤治疗过程中生殖内分泌细胞损伤进行评估,如卵巢早衰及卵巢分子储备等,建立精细准确的实验室评估方法。在这一阶段更为重要的是如何最大限度利用残存的生殖内分泌细胞来维系正常生殖内分泌功能。治疗前保存生育力的患者,选择合适的时机和适当的助孕方式以辅助患者妊娠,同时要尽量预防恶性肿瘤的复发为主要研究的方向。

  对于年轻女性肿瘤患者保留生育功能的常用方法有四大类。一是改良手术方法,减少手术损伤。例如我国宫颈癌发病率明显年轻化,传统的宫颈癌治疗方法是放射治疗和根治手术。但放射治疗会导致卵巢功能毁灭性损坏,而切除子宫卵巢,患者将永远失去生殖能力,对患者将是身体和精神上的双重打击。国外指南推荐用宫颈根治术取代传统的根治性子宫切除术,然而此术式仍然有终止妊娠率高、早产率高及活产率低等问题。经过研究,我们团队提出的新辅助化疗+宫颈改良锥形切除术已临床应用多年,并有多例患者成功足月分娩。

  二是抗氧化剂、细胞保护剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)的实验室和临床研究,保护化疗对卵母细胞的损伤。除了化疗药物的损伤保护外,选择低毒高效的化疗药物以减少化疗药物对卵巢的损伤也是生殖保护的重要范畴。七年前我们携手谢幸教授团队与孔北华教授团队在此领域开展了多项临床多中心研究,其中谢教授团队牵头的以MTX单药单疗程化疗治疗低危型滋养细胞疾病的研究,在2018年3月的SGO大会上广受关注,在肿瘤论坛上发出了中国学者的声音。

  三是卵母细胞冷冻、胚胎冷冻和卵巢组织冻存等生育力保存措施的进展。胚胎冷冻和卵母细胞冷冻的技术相对成熟,但仅适用于已婚或性成熟期女性,卵巢组织移植虽适用范围较广,但其仍存在较多技术难点,如冻存技术尚不成熟,复苏后如何维持移植卵巢组织的活力,并需要寻找移植位点,且如何避免移植的卵巢组织中包含转移的肿瘤细胞也是悬而未决的问题。

  四是卵巢生殖干细胞(OSCs)的实验室研究。国外文献和我们实验室的研究均已证实OSCs可以促进化疗损伤小鼠卵巢功能的恢复,发现化疗受损卵巢早衰(POF)小鼠模型卵巢中仍存在OSCs,且生殖干细胞的卵巢内移植可以恢复化疗受损小鼠的卵巢功能。面临的挑战是干细胞的分离鉴定技术和伦理学限制。

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